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干货!一文总结免疫检查点抑制剂皮肤毒性及处


发布者:黄金赌城 日期:2020-11-14 15:15


  免疫检查点抑制剂(ICI)已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。目前临床常用ICIs包括CTLA-4抗体伊匹单抗、PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗,以及PD-L1抗体阿替利珠单抗。在免疫检查点抑制剂使用过程中会发生免疫相关不良反应,其中皮肤不良事件是最常见的。不同免疫抑制剂的不良事件发生率不同:伊匹单抗为43%-45%,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为34% 。

  皮肤不良事件的发生机制目前尚不完全清楚,可能与PD-1/PD-L1和CTLA-4受体阻断介导的T细胞活化相关。肿瘤组织和皮肤活检组织中有9种共同抗原,在体外能激活CD4+和CD8+T细胞。

  经治疗后完全/部分缓解的患者比疾病稳定/进展的患者皮肤不良反应发生率更高,因此皮肤不良事件为积极的预后因素,但很少(<5%)需要永久停药。不良反应的发生率与药物剂量直接相关。多数不良反应较轻,严重的较为罕见。

  在使用ICIs之前应进行基础皮肤检查,尤其是已知有免疫相关性皮肤病史的患者。发生皮肤不良反应时应详细询问病史,包括皮疹严重程度、合并症、伴随用药;查体应包括全身皮肤检查,评估皮疹形态(特别是水疱)、皮疹面积,黏膜是否受累等。确诊时需要除外感染、其他药物所致皮肤病或原发皮肤病。

  免疫治疗中最常见的皮疹。斑丘疹可能是其他免疫相关皮肤不良反应的早期表现。美国国家综合癌症网络(NCCN)将斑丘疹分为轻(1级)、中(2级)、重度(3-4级)。中国临床肿瘤学会(CSCO)分为3级:1级覆盖10%的斑丘疹,无症状;2级覆盖10%-30%的斑丘疹,有或无症状,日常工作受限;3级覆盖10%-30%的斑丘疹,生活自理受限。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)则分为4级:除上述3级外增加第4级皮肤脱落30%具有红斑、紫癜、表皮分离等症状。

  1级或2级斑丘疹,通常覆盖不到30%的身体表面积,且具有自限性,可继续使用免疫抑制剂,并使用口服抗组胺药、局部涂抹类固醇或润肤乳。对于非典型病变或持续/复发的2级或3级皮疹,推荐皮肤活检。

  对于持续或无法耐受的2级和3级皮疹,应考虑延迟免疫治疗并口服(0.5-2mg/kg/d)。患者症状改善后,应在1个月内将类固醇逐渐减量,在停药后12周内且当类固醇剂量小于10mg时恢复免疫治疗 。

  由纳武利尤单抗和帕博利珠单抗引起的所有级别的瘙痒发生率为13%-20%,可与皮疹同时存在或单独存在,共分为3级:1级轻微、固定部位;2级广泛、皮肤有搔抓样改变;3级严重且持续、限制日常生活。

  全部推荐继续使用ICIs,1-2级瘙痒可使用口服抗组胺药、局部类固醇和保湿剂,纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒可使用阿瑞匹坦(80mg/d,服用5天)治疗。

  可在治疗后数周至数月后出现,临床上可表现为脓疱、丘疹和斑块。病理上可表现为带状淋巴细胞浸润、角化过度、颗粒层和棘层增厚、角化不良,可伴有明显的表皮增生;也可表现为角化不全、海绵状水肿、皮肤附属器/血管周围炎症和嗜酸性粒细胞浸润。

  主要治疗方案为局部外用糖皮质激素,少数情况下需要口服糖皮质激素和阿维A,或使用光疗。

  在治疗过程中可出现银屑病病情加重或是新发银屑病。新发银屑病常在用药数月后出现,掌跖和头皮都可能受累,可伴有银屑病关节炎。常见斑块型银屑病,可同时出现点滴型银屑病、掌跖银屑病或掌跖脓疱病。

  治疗方面,可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A、全身应用糖皮质激素。对伴有银屑病关节炎的患者,可以考虑使用甲氨蝶呤、全身糖皮质激素。

  白癜风多数发生在使用ICIs的黑色素瘤患者中,可能与黑色素瘤细胞和正常黑色素细胞共有的抗原交叉反应相关。博利珠单抗和纳武利尤单抗所致白癜风的发生率分别为8.3%和7.5%,多发生在治疗后数月,常见双侧对称分布。

  在黑色素瘤治疗中,白癜风可能是疗效好的预测因子。有个案报道,白癜风的再色素化与黑色素瘤复发相关。白癜风除了光保护措施外不需要特殊治疗,通常在免疫治疗结束后还继续存在。

  可在ICIs治疗后快速发生,也可在治疗数月后发生。前期可表现为瘙痒和非特异性斑丘疹,黏膜受累少见。直接免疫荧光显示基底膜带IgG和补体C3的线抗体可为阳性。

  有报道称CCEP可在卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌中出现。卡瑞利珠单抗单药使用发病率为77.1%,与阿帕替尼联用或使用FOLFOX4化疗方案能降低CEEP发生率。CCEP多见于颜面部和体表皮肤,病理可表现为真皮层内薄壁血管呈簇状增生,血管充血扩张,见灶性伴血栓形成趋势。

  处理上主要以局部治疗防治感染,必要时可考虑激光、外科切除;伴有感染时暂停ICIs,并行抗感染治疗。

  临床表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱,主要累及躯干,可出现黏膜和生殖器溃疡,可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。病理显示为角质形成细胞凋亡,真皮淋巴细胞浸润和表皮分离,真表皮交界处及病灶处皮下有CD8+T细胞浸润及坏死角质形成细胞。

  出现后需要永久停用ICIs,并请皮肤科急会诊,予泼尼松/甲基强的松龙1-2mg/Kg/d, 静脉免疫球蛋白治疗。

  死亡率高,临床表现为广泛的红斑、水疱、大疱、表皮坏死、松解、剥脱,表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的30%,伴有全身中毒症状和黏膜受累。治疗上需采用糖皮质激素和静脉免疫球蛋白。一旦出现永久停用ICIs。

  表现为泛发性红斑,嗜酸粒细胞增多,很多累及肝脏,出现转氨酶升高。治疗上主要采用全身糖皮质激素。一旦出现永久停用ICIs。

  主要临床特点为:突然出现的痛性红斑或结节;组织病理为密集的中性粒细胞浸润但无白细胞破碎性血管炎;发热大于38℃。停药或全身激素治疗后缓解。


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