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一般生殖毒性试验方法原则


发布者:黄金赌城 日期:2021-01-26 13:19


  一般生殖毒性试验方法原则_基础医学_医药卫生_专业资料。一般生殖毒性试验方法原则

  第八讲 生殖发育毒性及其 试验与评价方法 第一节 概 述 ? ? ? 哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 2 哺乳动物的生育繁殖过程 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程, 其中包含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞 发生)、配子的释放、性周期和性行为、卵细 胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或 着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(或称 器官形成)、胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。 3 连续、完整的生殖发育过程的六个阶段 A.从交配前到受孕:检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发 育与成熟、交配行为、受精。 B.从受孕到着床:检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、 着床。 C.从着床到硬腭闭合:检查成年雌性生殖功能、肧体发育、主 要器官形成。 D.从硬腭闭合到妊娠结束:检查成年雌性生殖功能、胎体的发 育与生长、器官的发育与生长。 E.从出生到断乳:检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活 的适应性、断乳前的发育与生长。 F.从断乳到性成熟:检查断乳后的发育与生长、对独立生活的 适应、达到完全的性功能。 4 外源化学物对生殖发育的影响 ? ? 干扰生殖发育的任何环节,并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统,特别是对性腺的作用, 发生间接的影响。 ? 神经系统对内分泌功能也有调节作用,通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。 5 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 ? ? 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感; 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广 泛和深远。不仅直接涉及雌雄两性个体,同时 还对其第二代甚至以后世代的个体产生影响。 6 第二节 生殖毒性及其评价 ? ? 生殖毒性的表现 生殖毒性的评价方法 7 1950年美国霍普金斯大学医院发现,怀孕期间服用黄 体酮,先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 ? 1956年用于治疗妊娠反应的反应停,1961年后出现近 万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 ? 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害 的关系至今仍不清楚 。 ? 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生, 在世界范围内提高了人们对用药的安全意识,高度关注 新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响, 促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方 法指南的问世。 ? 8 一、生殖毒性表现 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠,性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变,月经失调或失 经,卵巢萎缩,受孕减少,胚胎死亡,生殖能 力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎 缩或坏死,精子数目减少。 9 对雄性生殖系统的毒作用 直接损伤睾丸中的细胞群 继发性的影响精子发生 对精子发生的有害作用 改变下丘脑-垂体功能 直接影响睾丸细胞功能 ? 精子生成障碍 ? 性欲异常,丧失生育能力 ? 引起生殖细胞突变,造成可遗传损害 10 对雌性生殖系统的毒作用 对卵巢的损害:卵母细胞数下降/突变; 生长卵泡和成熟卵泡降低,排卵抑制,受孕力下降; 干扰卵巢内分泌,影响受精/着床/胚胎发育 生殖道的损害:影响运送卵子/受精/受精卵发育 对下丘脑-垂体系统的损害:闭经,受孕力降低。 11 二、生殖毒性的评价 ? ? 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无 损害作用的试验。 评定的主要依据是交配后母体受孕情况(受 孕率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子 代动物分娩出生情况(出生存活率)、授乳 哺育(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。 12 三段生殖毒性试验 主要是根据发育阶段的区别来设计的,每一段试验 大致相当于上述两个阶段。 Ⅰ段:生育力和早期胚胎发育毒性试验(一般生殖毒性试验) 主要反映妊娠前及妊娠初期的情况 Ⅱ段:肧体-胎体毒性试验(致畸试验) Ⅲ段:出生前后发育毒性试验(围生期毒性试验) 反映外源化合物对胚胎发育后期、母代分娩过程、 哺乳期的影响。 13 Ⅰ段:生育力和早期胚胎发育毒性试验 (一般生殖毒性试验) 目的:评价受试物对配子成熟、交配行为、生育力、胚 胎着床的影响(前述生殖周期的A和B阶段)。 给药期:雄性从交配前4周开始染毒,并持续至交配成功 ;雌性交配前2周开始染毒(以覆盖3~4个动情周期), 至妊娠第6天受精卵着床。 14 一般生殖毒性试验方法原则 ? ? ? 受试动物:多用性成熟大鼠,也可用小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组和两个对照组 高剂量组产生轻微毒性症状,但其死亡率不大于 10% ,也 不能完全丧失生育能力。相当于1/10LD50。 低剂量组则不应产生任何可观察到的损害效应。相当于高 剂量组的1/30。 中剂量组应仅能出现极为轻微的中毒症状。 如果 1000mg/kg 体重剂量对生育力无损害作用,或最高剂 量可引起亲代动物表现一般毒性作用,但对生育力无不利 影响,则可不进行其他剂量实验。 15 ? ? ? ? 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径。 交配前雄性动物应染毒4-10周,雌性动物2周 一般可混入饲料或饮水中,也可采用灌胃或胶囊法。 ? 动物:至少采用一种动物,推荐用大鼠;每组雌雄各 20只; 雌性动物妊娠13-15天处死,雄性交配成功处死。 16 评价方法 1. 雄性生殖毒性评价(动物试验) ? 精子生成分析(精子计数、形态学及其活率) ? 精子功能检测 ? 睾丸标志酶活性检测 ? 交配实验 ? 显性致死试验 17 18 19 2. 雌性生殖毒性评价 ? 三代两窝 F0 第一次交配 第二次交配 (断奶或出生8 周) 给予受试物 8 到12 周 F 1a 观察三个月,喂饲普通饲料, 观察其生长发育情况 F 1b 21 天断乳后给予受 试物8到12


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